Institutsbericht 1999/2000
1.
Mitarbeiterverzeichnis
2.
Lehrveranstaltungen
3.
Beratungen
4.
Studienarbeiten
5.
Projekte
6.
Wissenschaftliche Veröffentlichungen
7.
Vorträge, Poster, Berichte, Skripten
8.
Sonstiges
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Professor: |
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Dietz, Klaus (Dr. rer. nat., Dipl.-Math.) |
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Wissenschaftliche Mitarbeiter: |
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Diebner, Hans (Dipl.-Phys.) |
(bis 07/1999) |
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Eichner, Martin (Dr. rer. nat., Dipl.-Biol.) |
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Schenzle, Dieter (PD, Dr. rer. nat., Akad. Oberrat) |
(bis 09/1999) |
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Schwabe, Rainer (PD, Dr. rer .nat., Dipl.-Math.) |
(ab 10/1999) |
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* |
Stilianakis, Nikolaos (Dr. rer. nat., Dipl.-Math.) |
(bis 09/1999) |
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* |
Träuble, Martin (Dipl.-Math.) |
(01/2000-12/2000) |
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Vonthein, Reinhard (Dr. rer. pol., Dipl.-Stat.) |
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Nichtwissenschaftliche Mitarbeiter: |
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Hofmann, Margarete (Fremdsprachensekretärin) |
(bis 08/2000) |
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Kaiser, Birgit (M.A., Fremdsprachensekretärin) |
(ab 07/2000) |
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Reiber, Ulrike (Med. Dokumentarin) |
(ab 09/2000) |
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Wissenschaftliche Hilfskräfte: |
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Gnirk, Torsten |
(05/1999-07/1999) |
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* |
Guo, Jiong |
(08/1999-12/2000) |
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* |
Kayalar, Atilla |
(03/1999-07/1999; 10/1999-12/1999) |
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* |
Khosravizadeh, Amir Bahram |
(01/2000-08/2000) |
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* |
Zehnder, Stefan |
(bis 05/1999) |
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Doktoranden: |
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* |
Dürr, Hans-Peter |
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Praktikanten: |
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* |
[1]Reiber, Ulrike |
(02/2000-07/2000) |
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Gastwissenschaftler: |
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Rafajlowicz, E., Prof. Dr., TU Warschau, Polen |
14.12. - 21.12.1999 |
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Kowal, W., Dr., TU Kiew, Ukraine (DAAD) |
16.10. - 15.12.2000 |
* Mitarbeiter bei Drittmittel-Projekten und Stipendiaten
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Biomathematik für Mediziner (Kurs) |
Diebner, Dietz, Eichner Stilianakis, Vonthein |
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Seminar über aktuelle Fragen der medizinischen Biometrie und Informationsverarbeitung |
Dietz, Selbmann |
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Arbeitsgemeinschaft: Epidemiologie |
Diebner, Dietz, Eichner Stilianakis, Vonthein |
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Klinische tropenmedizinische Forschung |
Dietz, Knobloch, Kremsner, Wiesing |
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Biomathematik für Mediziner (Kurs) |
Dietz, Eichner, Schwabe, Vonthein |
|
Seminar über aktuelle Fragen der medizinischen Biometrie und Informationsverarbeitung |
Dietz, Schwabe, Selbmann |
|
Arbeitsgemeinschaft: Epidemiologie |
Dietz, Eichner, Schwabe, Vonthein |
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Klinische tropenmedizinische Forschung |
Dietz, Knobloch, Kremsner, Wiesing |
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Biomathematik für Mediziner (Kurs) |
Eichner, Schwabe, Vonthein |
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Seminar über aktuelle Fragen der medizinischen Biometrie und Informationsverarbeitung: Qualitätszirkel statistische Beratung |
Eichner, Meisner,
Schwabe, Vonthein |
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Statistical Course (Graduate School of Neural and Behavioural Sciences) |
Eichner, Vonthein |
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Arbeitsgemeinschaft MCMC-Modellierung |
Eichner, Schwabe, Träuble, Vonthein |
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Biomathematik für Mediziner (Kurs) |
Dietz, Eichner, Schwabe, Vonthein |
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Seminar über aktuelle Fragen der medizinischen Biometrie und Informationsverarbeitung |
Dietz, Meisner, Schwabe,
Selbmann |
|
Arbeitsgemeinschaft: Epidemiologie |
Dietz, Eichner, Schwabe, Vonthein |
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Klinische tropenmedizinische Forschung |
Dietz, Knobloch, Kremsner, Wiesing |
|
Statistik in der Augenheilkunde |
Dietz, Eichner, Schwabe, Vonthein |
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Linux für Anfänger (Praktikum) |
Eichner |
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Ausgewählte statistische Auswertungen mit dem Computerprogramm JMP 4 |
Mitarbeiter von IMI und
IMB |
|
Einführung in S-Plus und R (Praktikum) |
Vonthein |
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Klinik/Institut |
1999 |
2000 |
Summe |
|
Medizinische
Universitätsklinik und Poliklinik |
42 |
35 |
77 |
|
Universitäts-Kinderklinik |
25 |
20 |
45 |
|
Chirurgische
Universitätsklinik |
20 |
21 |
41 |
|
Radiologische
Universitätsklinik |
7 |
30 |
37 |
|
Universitäts-Augenklinik |
21 |
15 |
36 |
|
Universitäts-Hautklinik |
21 |
15 |
36 |
|
Akademische
Lehrkrankenhäuser |
15 |
14 |
29 |
|
Psychiatrische Universitätsklinik |
13 |
16 |
29 |
|
Orthopädische
Universitätsklinik |
15 |
5 |
20 |
|
Universitätsklinik
für Anaesthesiologie und Transfusionsmedizin |
5 |
13 |
18 |
|
Universitätsklinik
für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde |
10 |
6 |
16 |
|
Neurologische
Universitätsklinik |
10 |
5 |
15 |
|
Universitäts-Frauenklinik
mit Poliklinik |
7 |
8 |
15 |
|
Berufsgenossenschaftliche
Unfallklinik |
8 |
6 |
14 |
|
Hygiene-Institut |
6 |
7 |
13 |
|
Zentrum für Zahn-,
Mund- und Kieferheilkunde |
7 |
5 |
12 |
|
Institut für
Tropenmedizin |
6 |
2 |
8 |
|
Institut für
Hirnforschung |
3 |
2 |
5 |
|
Sonstige |
20 |
29 |
49 |
|
Summe |
261 |
254 |
515 |
Reiber, Ulrike (2000):
Sehdefektvolumenbestimmung mittels automatisierter fundusorientierter
statischer Perimetrie.
Praktikumsbetreuer:
Dr. R. Vonthein
Projektmitarbeiter am IMB: Dipl. Phys. H.H. Diebner, Dr. M. Eichner, M. Träuble
Kooperationspartner: Dr. L. Molineaux, Genf, Schweiz, Prof. Dr. P. Kremsner, Tübingen sowie 17 weitere Partner in der EU und in Entwicklungsländern
Förderer: EU
Förderzeitraum: 1997 - 2000
Zielsetzung, Ausgangsfragestellung: Es sollen mathematische Modelle zur immunologischen und klinischen Epidemiologie der durch Plasmodium falciparum hervorgerufenen Malaria tropica erstellt und deren Modellparameter an Daten angepasst werden. Die Modelle sollen, beginnend mit der Beschreibung des Erkrankungsverlaufs, sukzessive weiterentwickelt werden und sollen schließlich die individuelle Entwicklung der Immunität sowie der Kreuzimmunität zwischen verschiedenen Parasitenclonen mit einbeziehen. Das Einbinden der so gewonnenen Modelle für Individuen in Populationsmodelle soll es erlauben, Interventionsstrategien sowohl auf individueller Ebene wie für die Gesamtbevölkerung zu bewerten und zu optimieren. Außerdem sollen mittels eines mathematischen Modells Produktionsraten und Überlebenswahrscheinlichkeiten der sexuellen Stadien (Gametozyten) des Malariaerregers Plasmodium falciparum geschätzt werden.
Methoden: Als Basismodell wurde zunächst ein semi-stochastisches Differenzengleichungsmodell erstellt, das die Parasitämie einer Person beschreibt, die erstmals Kontakt mit dem Malariaerreger hat. Zur Parameterschätzung stehen täglich erhobene longitudinale Daten von Syphilispatienten zur Verfügung, die sich einer Malariatherapie unterzogen. Die Modellergebnisse wurden hierbei mit einer Target-Statistik des Datensatzes verglichen, die aufgrund biologisch relevanter Aspekte erstellt wurde.
Eine Delaygleichung erlaubt es, durch eine Zeitreihenanalyse aus dem Verlauf der asexuellen Parasitämie Vorhersagen für den Gametozytenverlauf zu machen. Das Modell trägt der Sequestrierungsphase der entstehenden Gametozyten Rechnung. Da der Malariaerreger während einer Infektion verschiedene Varianten exprimiert, die mit einzelnen lokalen Maxima der Parasitämie assoziiert sind, wurde versucht, den einzelnen Intervallen um die lokalen Maxima eigene Produktionsparameter zuzuordnen.
Ergebnisse und ihre Bedeutung: Das erstellte Modell erlaubte es, für einen vorläufig ermittelten Parametersatz, simulierte Parasitämieverläufe zu generieren, welche die aus den Daten gewonnene "Target-Statistik" reproduzieren. Dabei zeigten die individuellen Parameterwerte hohe Variabilitäten, die in zukünftigen epidemiologischen Interventions-Simulationen zu berücksichtigen sind.
Die mediane Überlebenszeit der Gametozyten beträgt sechs Tage, variiert jedoch stark zwischen den Patienten (von einem bis zu 22 Tagen). Die Produktionsparameter variieren sowohl zwischen als auch innerhalb der Patienten. Da sich nur die Gametozyten in den Überträgermoskitos entwickeln können, haben die hier ermittelten Parameterwerte wichtige epidemiologische Implikationen.
Projektmitarbeiter am IMB: Sarah Benlloch-Garcia, M. Schäfer, PD Dr. M. Roters
Kooperationspartner: Prof. Dr. Dr. G. Götz, Zentrum für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde, Abteilung Poliklinik für Kieferorthopädie
Förderzeitraum: 1998 1999
Zielsetzung, Ausgangsfragestellung: Auswertung der von Dr. Hermann Hoffmeister an der Waldorfschule in Stuttgart zwischen 1969 und 1976 erhobenen Daten. Insgesamt wurden 964 Kinder erfasst, die in der Regel alle sechs Monate untersucht wurden. Die Zahl der Untersuchungen pro Kind variiert zwischen 1- und 13mal mit einem Median von 5. Insgesamt fanden 4.925 Untersuchungstermine statt. Für die 28 zu untersuchenden Zähne ergibt sich damit ein Datensatz von 137.900 Zeilen. Ziel der Untersuchung ist die Bestimmung der Verteilung der Durchbruchsalter der bleibenden Zähne.
Methoden: Da bei einer Untersuchung jeweils nur festgestellt werden kann, ob ein Zahn noch nicht bzw. schon durchgebrochen ist, sind alle Daten intervallzensiert. Mit der Maximum-Likelihood-Methode wird für das Alter beim Durchbruch für jeden der 28 Zähne geschlechtsabhängig eine Normalverteilung bzw. eine Lognormalverteilung geschätzt.
Ergebnisse und ihre Bedeutung: Auf Grund der Qualität der
Daten (longitudinale Beobachtungen an fast 1000 Kindern) kann für eine deutsche
Bevölkerung die Verteilung der Durchbruchsalter der bleibenden Zähne geschätzt
werden und mit internationalen Studien verglichen werden. Ähnlich qualitativ
gute Daten sind in neuerer Zeit in Deutschland nicht erhoben worden.
5.3 Effiziente biometrische Methoden in
der Gesichtsfeldmessung
Projektleiter: PD Dr. R. Schwabe, Prof. Dr. K. Dietz
Projektmitarbeiter am IMB: Dr. R. Vonthein
Kooperationspartner: Prof. Dr. U. Schiefer, Dr. T. J. Dietrich (Universitäts-Augenklinik)
Kenntnisstand bei Projektbeginn: Ziel der Perimetrie ist die Detektion, Bewertung und Verlaufskontrolle von Gesichtsfelddefekten. Dabei kommt es darauf an, Abweichungen möglichst frühzeitig eindeutig zu erfassen, um Therapieindikationen bzw. eventuell notwendige Therapieumstellungen ableiten zu können. An einzelnen vorgegebenen Stellen des Gesichtsfeldes wird das Sehvermögen durch eine Dosis-Wirkungsbeziehung beschrieben, deren ED50 als Kenngröße dient. Zur (lokalen) Bestimmung der ED50 werden verschiedene Modifikationen von Up-and-Down"-Verfahren eingesetzt. Global beschreibt die Kenngröße der ED50 eine Wirkungsfunktion über dem gesamten Gesichtsfeld, die suggestiv als Gesichtsfeld-Berg bezeichnet wird. Bei herkömmlichen automatisierten Untersuchungsstrategien beschränken sich Modellierungen des Sehvermögens auf einige wenige Punkte des Gesichtsfelds, die als Prüforte für das jeweils bei der Untersuchung benutzte Raster vorgegeben sind.
Zielsetzung, Ausgangsfragestellung: Im Hinblick auf Therapieindikationen und Therapieumstellungen sollten an informativen Beobachtungsorten genauere Untersuchungen bezüglich Orts- und Defekttiefen-Auflösung durchgeführt werden, was nicht nur die Detektion eines beginnenden Gesichtsfeldausfalls, sondern auch die Früherkennung einer Änderung (Progression) im Rahmen von Verlaufskontrollen gewährleistet kann. Hierzu ist eine globale Modellierung des Gesichtsfeld-Bergs über das gesamte Gesichtfels notwendig, die eine Bestimmung von Normwerten für sämtliche interessierende Gesichtsfeldorte erlaubt. Fernziel des Projektes ist eine adaptive Steuerung, die basierend auf detektierten Befunden gezielt das Prüfortraster zur genaueren Untersuchung kritischer Gesichtsfeldbereiche verfeinert.
Methoden: An die Daten aus einer am Tübinger Computer-Campimeter durchgeführten Normwertstudie wurde mit Hilfe eines sparsam parametrisierten Regressionsmodells eine Wirkungsfunktion angepasst, die flexibel genug ist, sowohl die typischen Charakteristika des Gesichtsfeld-Bergs als auch deren altersspezifischen Veränderungen zu beschreiben. Zur Illustration der Charakteristika des Gesichtsfeld-Bergs wird die Wirkungsfunktion mit Hilfe eines Computers visualisiert und ihre altersabhängige zeitliche Entwicklung animiert. In einem nächsten Schritt sind verschiedene, alternative Untersuchungs- und Auswertungsstrategien bezüglich ihrer Effizienz zu bewerten und gegebenenfalls zu modifizieren.
Ergebnisse und ihre
Bedeutung: Die angepasste Wirkungsfunktion ermöglicht unabhängig vom
benutzten Raster die Bestimmung von Normwerten für das Sehvermögen an allen
Stellen des Gesichtsfeldes, so dass bei Patienten Prüforte flexibler gewählt
werden können. Durch die räumliche Darstellung des Gesichtsfeld-Bergs kann der
Alterungsprozess plastisch visualisiert werden. Ebenso ist eine Visualisierung
und Quantifizierung der Asymmetrien innerhalb des Gesichtsfelds sowie deren
altersspezifische Veränderungen möglich.
5.4 Effiziente Versuchsplanung in der
Conjoint Analyse
Projektleiter: Prof. Dr. H. Holling (Institut für Psychologie IV, Universität Münster), PD Dr. R. Schwabe
Kooperationspartner: Dr. U. Graßhoff (Fachbereich Mathematik und Informatik, Freie Universität Berlin) Dipl.-Math. H. Großmann, Dipl.-Math. A. Jütting, Dr. U. Kanning (Institut für Psychologie IV, Universität Münster)
Förderer: Deutsche Forschungsgemeinschaft
Förderzeitraum: ab 10/1999
Kenntnisstand bei Projektbeginn: Die Conjoint Analyse ist ein häufig eingesetztes statistisches Verfahren zur Analyse von Präferenzen und Entscheidungen. Die Validität dieser Verfahren hängt entscheidend von den eingesetzten Versuchsplänen ab.
Zielsetzung, Ausgangsfragestellung: Obwohl in der empirischen Praxis zumeist Modelle mit quantitativen Einflussfaktoren gefordert sind, kommen bisher zumeist Modelle mit diskretisierten Faktoren zum Einsatz. In diesem Projekt sollen effiziente Versuchspläne für conjointanalytische Modelle mit sowohl quantitativen als auch qualitativen Einflussfaktoren entwickelt, in ein bestehendes Programm für Computer-Interviews implementiert und schließlich darauf hin überprüft werden, ob sie sich auch in empirischen Studien bewähren.
Methoden: Die
Computer-Interviews basieren auf der Präsentation von Paaren von Alternativen,
die sich in einer Reihe von Faktoren unterscheiden können. Die Antwort erfolgt
über einen Schieberegler, der den Grad der Präferenz für eine der beiden
Alternativen wiedergibt. Es sind daher nur Beobachtungen der relativen
Präferenz aus Paarvergleichen möglich. In den Anwendungen ist es wegen Beschränkungen
in den kognitiven Fähigkeiten nur möglich, innerhalb jeder einzelnen
Präsentation lediglich wenige Faktoren zu variieren. In einem ersten Ansatz
wurde idealisierend die Stärke der Präferenz durch ein lineare Modell in den
Faktoren beschrieben: Mit Hilfe von Symmetriebetrachtungen und
Optimierungsstrategien konnten optimale und effiziente Versuchsanordnungen für
die Paarvergleiche bestimmt und mit kombinatorischen Methoden auf eine
vertretbare Anzahl von Präsentationen reduziert werden. Parallel dazu wurden
optimale Präsentationen für den Fall dichotomer Antworten unter der Annahme
einer auf einer logistischen Nutzenfunktion basierenden Präferenz untersucht.
Ergebnisse und ihre
Bedeutung: Sowohl für Modelle der Regressions- als auch der Varianzananalyse
mit und ohne Wechselwirkungen konnten effiziente Versuchsanordnungen mit einer
vertretbaren Anzahl von Präsentationen generiert werden, die teilweise
theoretische Effizienzgewinne von 20% gegenüber bisher benutzten
Präsentationsstrategien aufweisen. Auch bei der praktischen Validierung in
empirischen Studien gab es Effizienzgewinne, die jedoch deutlich geringer
ausfielen, da auf Grund der Beschränktheit des Schiebereglers Abweichungen im
Antwortverhalten vom idealisierenden Modell auftraten.
5.5 Versuchsplanung
in (nichtparametrischen) additiven Regressionsmodellen
Projektleiter: PD Dr. R. Schwabe
Kooperationspartner: Prof. Dr. E. Rafajlowicz, Dr. E. Rafajlowicz-Szkubalska (Institut für Technische Informatik [Engineering Cybernetics], Technische Universität Warschau, Polen)
Förderer: Deutsche Forschungsgemeinschaft
Förderzeitraum: 1999
Kenntnisstand bei Projektbeginn: Für nichtparametrische, lokale Regressionsschätzungen ist es ebenso wie für numerische Integration und Approximation effizient, Beobachtungspunkte möglichst gleichmäßig im Versuchsbereich zu verteilen. Üblicherweise werden hierzu feste, äquidistante Gitter verwandt.
Zielsetzung, Ausgangsfragestellung: Können Beobachtungspunkte für mehrere Einflussfaktoren sukzessive als sogenannte Gute Gitterpunkte mit guten raumfüllenden Eigenschaften generiert werden, die gleichmäßig verteilt sind und effiziente nichtparametrische Schätzungen von Wirkungsfunktion erlauben?
Methoden: Gute Gitterpunkte wurden unter Verwendung algebraischer Strukturen generiert und ihre asymptotische Effizienz validiert. Zur praktischen Umsetzung dieser asymptotischen Resultate wurden in einer extensiven Suche und numerischen Analyse Teilklassen von geeigneten Zahlen ausgewählt, die bereits für kleinere Stichprobenumfänge als Generatorkomponenten des Gitters in Frage kommen. Die Effizienz der so erzeugten Gitter wurde für verschiedene Systeme von Wirkungsfunktionen getestet, um die Qualität der so erzeugten Gitter unter nichtparametrischen Ansätzen, d.h. unter unvollständiger Spezifikation des Modells zu gewährleisten. Hierzu wurden umfangreiche Simulationsstudien durchgeführt.
Ergebnisse und ihre
Bedeutung: Gegenüber festen Gittern besitzen die vorgeschlagenen
Versuchsanordnungen einige entscheidende Vorteile: 1. Es können problemlos
weitere Versuchspunkte hinzugefügt werden, ohne die Gitterstruktur und die
gleichmäßige Verteilung auf dem Versuchsbereich zu stören. Insbesondere erlaubt
dies eine rekursive Berechnung der Schätzungen. 2. Zur Evaluation einzelner Faktoren
sind ein- bzw. nieder-dimensionale Projektionen zu betrachten. Diese haben bei
den sukzessive generierten Gittern eine wesentlich bessere raumfüllende
Eigenschaft als bei herkömmlichen orthogonalen Gittern, die zu unerwünschten
Replikationen in den einzelnen Einflussfaktoren führen. 3. Auf Grund der
besseren raumfüllenden Eigenschaften kann sowohl für einzelne Komponenten, als
auch für die gesamte Wirkungsfunktion der systematischen Fehler (bias)
deutlich verringert werden. 4. Die Verringerung des systematischen Fehlers
resultiert sowohl für einzelne Komponenten, als auch für die gesamte
Wirkungsfunktion in einer effizienteren Schätzung im Sinne der Minimierung der
mittleren quadratischen Abweichung.
5.6 Stochastische Approximation für die
Bestimmung von Dosis-Wirkungsbeziehungen
Projektleiter: PD Dr. R. Schwabe
Kooperationspartner: Dr. V. Koval (Nationale Technische Universität der Ukraine KPI, Kiew), PD Dr. J. Dippon (Fakultät Mathematik, Universität Stuttgart), Dr. N. Benda
Förderer: Deutscher Akademischer Austauschdienst
Förderzeitraum: 16.10.-15.12.2000
Kenntnisstand bei Projektbeginn: Verfahren der stochastischen Approximation werden häufig bei der Bestimmung von Charakteristika in Dosis-Wirkungsbeziehungen eingesetzt. Sind keine weiteren Kovariablen vorhanden, ist das asymptotische Verhalten dieser Verfahren weitgehend bekannt.
Zielsetzung, Ausgangsfragestellung: Es sollte das asymptotische Verhalten beim Vorliegen mehrerer Einflussfaktoren untersucht werden sowie das Verhalten für kleinere Stichprobenumfänge in Abhängigkeit von der Entfernung des Startwertes (Anfangsschätzung) vom Zielwert des Verfahrens (ED50).
Methoden: Für die Asymptotik wurde eine lokale Linearisierung vorgenommen und das Verhalten des zugehörigen linearen Differentialgleichungssystems untersucht. Für kleiner Stichprobenumfänge wurden umfangreiche Simulationen unter Annahme eines Logit-Modells durchgeführt, wobei klassische Verfahren mit Alternativen verglichen wurden, die zusätzliche Informationen für die sequentielle Wahl der Dosis und eine parametrische Schätzung benutzen.
Ergebnisse
und ihre Bedeutung: Auch beim Vorliegen mehrerer Einflussfaktoren sind
Verfahren der stochastischen Approximation asymptotisch effizient. Die
alternativen Verfahren zeigen bei kleinen bis mittleren Stichprobenumfängen
eine geringere Sensibilität gegenüber großen Abweichungen des Startwertes und
sind daher zu empfehlen.
Projektleiter: Dr. N. Stilianakis
Projektmitarbeiter am IMB: Dietz, Schenzle
Kooperationspartner: Dr. A. S. Perelson, Theoretical Division, Los Alamos National Laboratory, Los Alamos New Mexico, USA.
Kenntnisstand bei Projektbeginn: Aus klinischen Studien zur antiretroviralen Kombinationstherapie von HIV-1-infizierten Personen liegen Daten über die Wirksamkeit der Kombinationstherapie im Lymphgewebe solcher Patienten vor.
Zielsetzung, Ausgangsfragestellung: Es ist bekannt, dass die Behandlung der HIV-Infektion mit antiretroviraler Therapie zur schnellen Abnahme von Plasmavirus, gefolgt von einer langsameren zweiten Phase, führt, und zwar sowohl im Blut als auch im Lymphgewebe. Ziel dieses Projektes ist die Rolle der follikulären dendritischen Zellen (FDZ), die HIV auf ihrer Oberfläche binden, bei der Abnahme des HIV zu untersuchen.
Methoden: Um den Effekt der FDZ auf den Abfall der HI-Viruslast zu explorieren, wurde ein mathematisches Modell für die HIV-Dynamik im Lymphgewebe entwickelt und analysiert. Das Modell besteht aus zwei Kompartimente. Das eine beschreibt den molekularen Prozess der Anbindung von HIV-Partikeln auf die Oberfläche der FDZ und der zweite die damit korrespondierende zelluläre Dynamik.
Ergebnisse und ihre Bedeutung: Die Ergebnisse sprechen dafür, dass
der biphasische Charakter des viralen Abfalls zum großen Teil durch reversible
mulitivalente Bindung des HIV-1 an die Rezeptoren der FDZ erklärt werden kann.
Das heißt, dass die zweite Phase des Abfalls nicht notwendigerweise auf das
Sterben von langlebigen chronisch infizierten Zellen und Aktivierung von latent
infizierten Zellen zurückzuführen ist, wie bisher angenommen wurde. Die
Ergebnisse zeigen auch, dass die virale Clearance und das Sterben kurzlebiger,
produktiv infizierter Zellen schneller ablaufen kann, als dies bis jetzt
geschätzt worden ist. Das Modell ist konsistent mit aktuellen Messungen der
Viruskinetik bei infizierten Personen.
5.8 Kontrollstrategien
für Influenza-Epidemien
Projektleiter: Dr. N. Stilianakis
Kooperationspartner: Dr. A. S. Perelson, Theoretical Division, Los
Alamos National Laboratory, Los Alamos New Mexico, USA.
Kenntnisstand bei Projektbeginn: Behandlung von
Influenza-Infektionen mit antiviralen Medikamenten können zur Entwicklung von
medikamentöser Resistenz führen.
Zielsetzung, Ausgangsfragestellung: Bevor man Empfehlungen über den
breiten Einsatz von antiviralen Medikamenten während einer großen
Influenza-Epidemie oder Pandemie aussprechen kann, muss die epidemiologische
Bedeutung der Emergenz von Medikamentenresistenten Viren genauer untersucht
werden. Es wird ein theoretisches Konzept für die Planung und Entwicklung von
effektiven Kontrollstrategien für Influenza-Epidemien und Pandemien entwickelt.
Methoden: Eine neue Klasse von epidemiologischen Modellen soll entwickelt werden, die medikamentöse Behandlung und die Möglichkeit der Emergenz medikamentöser Resistenz und der damit verbundenen Ausbreitung berücksichtigen. Das Grundmodell, ohne Behandlungseffekte, wird mit bekannten Daten über Influenza-Ausbrüchen verglichen. Parameter, die die Entwicklung von medikamentöser Resistenz und die Effekte der Behandlung auf die Erkrankung charakterisieren, werden aus alten und neuen Studien geschätzt.
Ergebnisse und ihre Bedeutung: Ergebnisse aus einem ersten Ansatz
mit einem Modell angewandt in einer (idealisiert) geschlossenen Population,
(z.B. Altenheim, Internat, militärische Einrichtung) zeigen, dass Behandlung
mit antiviralen Medikamenten während einer Influenza-Epidemie schnell zur
Resistenzentwicklung führen wird. Dennoch unterscheiden sich Kontrollstrategien
erheblich im Potenzial der Resistenzentwicklung. Welche Kontrollstrategie am
besten ist, hängt stark von der Differenz der Transmissionsrate zwischen dem
ursprünglichen Stamm des Influenza-Virus (wild-type) und dem resistenten Stamm
ab. Je kleiner der Unterschied, desto größer die Gefahr einer Verlängerung der
Epidemie bzw. der Entwicklung einer zweiten epidemischen Welle, diesmal mit der
resistenten Variante als Hauptkomponente.
Projektleiter: Prof. Dr. K. Dietz
Projektmitarbeiter am IMB: Dr. R. Vonthein
Kooperationspartner: Dr. D. Ndhlovu, Dr. M. Korn
Kenntnisstand bei Projektbeginn: Die aktive Immunisierung des medizinischen
Personals gegen Hepatitis B muss nach einigen Jahren aufgefrischt werden, um
den Anti-HBs-Titer über 10 zu halten. Titer-Daten von über 2400 Mitarbeitern
des Universitätsklinikums Tübingen liegen vor.
Zielsetzung, Ausgangsfragestellung: Gesucht ist eine Formel, mit der nach zwei Titer-Messungen eine individuelle Prognose gestellt werden kann, wann ein Titer unter Anti-HBs-Titer 10 zu erwarten und eine Boosterimpfung angezeigt ist. Falls möglich, sollen prognostische Faktoren identifiziert und ein Impfschema für die Grundimmunisierung empfohlen werden.
Methoden: Einfache hierarchische nichtlineare Regression, Bayessche Schätzung mit MCMC-Methode. Die Stärke einer jeden Immunreaktion und der Abklinggeschwindigkeit für jedes Individuum werden als latente Variablen betrachtet, die in der Simulation aus einer gemeinsamen Verteilung generiert werden. Die Parameter dieser Verteilung beschreiben die Studienpopulation und erlauben aus nur zwei Messungen an einem neuen Mitarbeiter eine Prognose mittels eines Modells, das zwei Parameter hat.
Ergebnisse und ihre Bedeutung: Das derzeitige Impfschema ist gut und darf höchstens leicht verändert werden. Alter und Geschlecht sind für die Dauer des Impfschutzes unwichtig. Einer der beiden untersuchten Impfstoffe ist etwas besser. Selbst wenn Impflinge gut immunreagieren, kann eine Auffrischungsimpfung nach wenigen Jahren nötig werden. Die derzeitige Empfehlung der Ständigen Impfkommission scheint den hohen Anfor-derungen des Betriebsärztlichen Dienstes der Risikogruppe Klinikumsangestellte nicht vollständig zu genügen.
Projektleiter: Dr. A. Günthner
Projektmitarbeiter am IMB: Dr. R. Vonthein
Kooperationspartner: N. Kuper, Dr. A. Günthner, Dr. R. Vonthein
Kenntnisstand bei Projektbeginn: Drogenabhängige unterscheiden sich
z.T. seelisch und sozial von Gesunden und werden meist rückfällig.
Zielsetzung, Ausgangsfragestellung: Welche Drogentherapie wird welchen Patienten verabreicht? Wie wirken sich Ausgangslage und Therapie auf die Zeit bis zum Rückfall aus?
Methoden: Ausführliche Interviews zu Beginn und Ende der Therapie sowie Katamnese über ein Jahr nach Therapieende wurden mit logistischer, multivariater und Cox-Regression ausgewertet.
Ergebnisse und ihre Bedeutung: Die Einweisung in verschiedene Therapieeinrichtungen ist von der Ausgangssituation des Patienten fast unabhängig, wenn man von gerichtlichen Auflagen absieht, obwohl die Therapien sich an unterschiedliche Patienten richten. Nur die Motivation des Patienten beeinflusst den Therapieerfolg. Eventuell sind Spätabbrecher am stärksten seelisch belastet.
5.11 Biometrische Untersuchungen zur
Onchozerkose und Anpassung eines mathematischen Modells
Projektleiter: Prof. Dr. K. Dietz
Projektmitarbeiter am IMB: H.-P. Dürr, Dr. M. Eichner
Kooperationspartner:
Prof. Dr. H.
Schulz-Key, Institut für Tropenmedizin, Universität Tübingen
Prof. Dr. D.W. Büttner,
Tropeninstitut Hamburg
Kenntnisstand bei Projektbeginn: Onchozerkose (Flussblindheit)
ist eine vor allem in Afrika endemische Parasitose, die durch Fadenwürmer
verursacht und von Mücken übertragen wird. Die Erkrankung ist nach Maßgabe der
WHO der wichtigste Faktor, der einer erfolgreichen Entwicklung der
Landwirtschaft entlang der Flussläufe entgegensteht, weil diese eigentlich
fruchtbaren Regionen nicht besiedelt und bewirtschaftet werden. Seit 1974
werden im Rahmen des Onchocerciasis Control Programme (OCP) in endemischen
Regionen Afrikas die Überträgermücken bekämpft, indem durch regelmäßiges
Einleiten von Insektiziden in Flüsse die Entwicklung der Mückenlarven
unterbunden wird. Diese Intervention ist bisher sehr erfolgreich verlaufen, so
dass die Übertragung in vielen Orten nahezu vollständig unterbrochen ist. Die
langfristige Sicherung dieses Erfolges ist nun eine entscheidende Aufgabe. Die
dazu erforderlichen Prognosen werden durch mathematische Modellrechnungen und
Simulationen erstellt. Für bisherige Prognosen wurden im menschlichen Teil des
Entwicklungszyklus keine regulatorische Mechanismen des Parasiten
berücksichtigt. Im vorliegenden Projekt sollen parasitenspezifische Parameter
aus einem bisher nur ungenügend untersuchten Datensatzes geschätzt werden. Die
Daten wurden vor Beginn der Bekämpfung erhoben und enthalten die
Parasitenlasten von Personen unterschiedlichen Alters.
Zielsetzung, Ausgangsfragestellung: Ziel des Projektes ist, den vorhandenen Datensatz hinsichtlich dichteregulatorischer Mechanismen des Parasiten zu untersuchen. In der Natur häufig anzutreffen ist die negative Rückkopplung, die z.B. eine Infektion erschwert, wenn der Wirt bereits stark infiziert ist. Sollte ein solcher Mechanismus vorhanden sein, so ist anzunehmen, dass bisherige Modellvorhersagen zu optimistisch waren, d.h. dass der Effekt der Bekämpfungsmaßnahmen überschätzt, bzw. die drohende Wieder-Etablierung der Endemizität unterschätzt wurde.
Methoden: Es wurde eine simulationsbasierte Schätz-Methode programmiert, bei der mathematisch schwierig zu behandelnde Aspekte der Datenerhebung implementiert werden können. Das Modell berücksichtigt Modalitäten des Studiendesigns und kann sehr genau angepasst werden. Die Modellierung der altersabhängigen Parasitenlasten basiert auf einem Einwanderungs-Absterbe-Prozess und die den Lebenszyklus des Parasiten betreffenden Parameter werden durch Maximum-Likelihood-Schätzung bestimmt.
Ergebnisse und ihre Bedeutung: Der erste Projektteil widmete sich der Untersuchung der altersabhängigen Parasitenlasten. Es zeigte sich, dass die Überlebenskurven der Parasiten trotz sehr genauer Modellanpassung nur unzuverlässig aus den vorliegenden Daten schätzbar sind. Der mittlere Parasitenerwerb pro Jahr konnte dagegen gut geschätzt werden und zeigte, dass die Zahl der pro Jahr hinzukommenden Parasiten fast unabhängig vom jährlichen Übertragungspotential (ATP), und daher stark reguliert ist. Erstaunlicherweise sind die Daten gut zu erklären, wenn eine positive Rückkopplung angenommen wird. Dies würde bedeuten, dass die Entwicklung von Parasiten im menschlichen Körper durch eine bereits vorhandene, hohe Parasitenlast begünstigt wird. Im biologischen Kontext betrifft dies die bereits bekannte Tatsache der parasiteninduzierten Immunsuppression beim Menschen. Es muss noch untersucht werden, ob dieser Rückkopplungsmechanismus zur Erklärung der Daten essentiell erforderlich ist, was zu wichtigen Implikationen hinsichtlich der Bekämpfung der Onchozerkose führen würde.
6 Wissenschaftliche Veröffentlichungen 1999/2000
Al-Makdessi S, Sweidan H, Dietz K, Jacob R: Protective effect of an extract of Crataegus oxyacantha against reperfusion arrhythmias after global no-flow ischemia in the rat heart. Basic Res Cardiol 1999; 94: 71-77.
Auranen K, Eichner M, Käyhty H, Takala AK, Arjas E: A
hierarchical Bayesian model to predict the duration of immunity to Hib.
Biometrics 1999; 55: 1306-1313.
Bauer A, Kolling G,
Dietz K, Zrenner E, Schiefer U.: Sind Schieler schlechtere Autofahrer? Einfluß
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eine Infektionskrankheit endemisch übertragen werden kann. 46. Biometrisches
Kolloquium der Internationalen Biometrischen Gesellschaft (Deutsche Region) in
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Onchozerkose und Anpassung eines mathematischen Modells. Projekt Nr. 528 beim
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Research in Vision and Ophthalmology, Fort Lauderdale/Florida, 2000. Abstract:
Investigative Ophthalmology & Visual Science 2000; 41:85.
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Schiller J, Selig B, Dietrich TJ, Becker S, Stumpp F, Dietz K, Schiefer U: Does direction of linear target motion influence reaction time? A [video-]campimetric study in young normal volunteers. ARVO Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology 1999. Abstract: Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40: 845.
Vonthein R, Korn M, Dietz K, Ndhlovu D: A forecast for the duration of vaccine protection against Hepatitis B. Medical informatics, clinical biostatistics and epidemiology for efficient health care and medical research. 44. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie, Heidelberg 13.-16.09.1999. Abstract: Abstract Volume: 479
Schiller J, Schiefer U, Paetzold N, Benda N, Vonthein R, Dietz
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field defects. ARVO Annual Meeting of the Association for Research in Vision
and Ophthalmology Halifax 2000. Abstract: Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41:
295
Schiefer, U., Schiller, J., Paetzold, J., Benda, N., Vonthein,
R. and Dietrich, T.J.: Evaluation and follow-up of advanced visual field
defects with semi-automated kinetic perimetry. ARVO Annual Meeting of the
Association for Research in Vision and Ophthalmology Halifax 2000. Abstract: Invest
Ophthalmol Vis Sci 2000; 41: 295
Schwabe R, Vonthein R, Schiefer U, Ata N, Paetzold J, Dietrich TJ: Modeling the hill of vision. ARVO Annual Meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology Halifax 2000. Abstract: Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41:
Kettering K, Vonthein R, Suchalla R, Dörnberger V, Bosch R,
Mewis C, Kühlkamp V: Enhanced detection criteria in implantable
cardioverter-defibrillators: sensitivity and specifity of the stability
algorithm at different heart rates. XXII Congress of the European Society of
Cardiology, Amsterdam, 26.08. 30.08. 2000. Abstract: European Heart Journal
2000; 21 Supplement: 121.
7.3 Berichte
Dürr HP:
Dürr, HP: Biometrische Untersuchungen zur Onchozerkose und
Anpassung eines mathematischen Modells. DFG-Zwischenbericht im
Graduiertenkolleg "Lebensstile, soziale Differenzen und
Gesundheitsförderung", Universität Tübingen.
Schwabe R:
Graßhoff U, Großmann H, Holling H, Schwabe R: Optimal designs
for paired comparisons in main effects analysis of variance models. Freie
Universität Berlin, Fachbereich Mathematik und Informatik, Serie A -
Mathematik, Preprint A-16-2000.
Großmann H, Graßhoff U, Holling H, Schwabe R: Efficient paired
comparison designs for utility elicitation. Freie Universität Berlin,
Fachbereich Mathematik und Informatik, Serie A - Mathematik, Preprint
A-17-2000.
Koval V, Schwabe R: A law of the iterated logarithm for d-dimensional stochastic approximation
procedures. Freie Universität Berlin, Fachbereich Mathematik und Informatik, Serie A -
Mathematik, Preprint A-25-2000.
Eichner M: Linux für Anfänger (2000).
Dietz K:
- Kommission Infektionsepidemiologie, Robert Koch Institut
- Zertifikatskommission Epidemiologie
Dietz K:
-
European Commission Cost/STD Initiative, Coordination
of Vaccine Research
-
European Commission Sub-Group Statistics of MDSC
-
EC Concerted Action Multinational Scenario Analysis
Concerning Epidemiological Social and Economic Impacts of HIV/AIDS on Society
-
Gutachtergremium des BMBF Förderschwerpunkt
Infektionsforschung DLR Bonn
-
Gutachtergremium der DFG Sonderforschungsbereich 273
- Mitglied des Gutachtergremiums des Wissenschaftsrates zur Struktur und Aufgabe des Robert-Koch-Institutes Bundesinstitut für Infektiologie und Epidemiologie, Berlin
- Schweizerischer Nationalfond zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung
- Statistical Subgroup of the EC Multidisciplinary Scientific Committee on BSE
- WOTRO - Netherlands Organization for Scientific Research
- Wellcome Trust, London
Dietz K:
-
Theoretical
Population Biology: Editor (seit 1973)
-
Journal
of Mathematical Biology: Advisory Board (seit 1976)
-
Statistics
in Medicine: Editorial Board (seit 1982)
-
Parassitologia:
Advisory Board (seit 1986)
-
Springer
Series, Statistics for Biology and Health: Editorial Board (seit 1989)
-
Mathematical
Biosciences: Editorial Board (seit 1990), Associate Editor (seit 1996)
-
Journal
of Epidemiology and Biostatistics: Editorial Board (seit 1996)
-
Parasitology:
Editorial Board (seit 1996)
- Mathematical Population Studies
(seit 1999)
- Quantitative Microbiology
(seit 1999)
- Mathematical Modelling and
Analysis of Complex Systems (seit 2000)
Dietz K:
- Mai bis August 2000: Centre for Biometry, Wageningen, NL
Dürr HP:
-
28.08.-1.09.2000: Summer School Infectious Disease
Epidemiology" an der Fakultät für Gesundheitswissenschaften, Universität
Bielefeld
Stilianakis
N:
-
12.7.-23.7.1999: HIV und Influenza-Modeling. Los Alamos
National Laboratory, Los Alamos, New Mexico,USA
- 20.3-4.4.2000, HIV und Influenza-Modeling, Los Alamos National Laboratory, Los Alamos, New Mexico, USA
Dietz K:
- Biometrie und Informatik in Medizin und Biologie
- Human & Experimental Toxicology
- Journal of Mathematical Biology
- Journal of the Royal Statistical
Society
- Journal of Theoretical Medicine
- Journal of Theoretical Biology
- Mathematical Biosciences
- OR Spektrum
- Parasitology
- Risk Analysis: An International
Journal
- Social Science and Medicine
- Statistics in Medicine
- Theoretical Population Biology
- Trends in Microbiology
Schwabe
R:
- Annals of Statistics
- Biometrical Journal
- Journal of Statistical Planning and Inference
- Statistica Sinica
- Statistics
Stilianakis N.:
-
Journal of Theoretical Bioogy
-
Journal of Theoretical Medicine
-
Mathematical Biosciences
-
Statistics in Medicine
8.6 Workshops,
Seminare, Lehraufträge, Tagungen
Dietz
K:
Dietz K.: Spezielle Epidemiologie.
Lehrauftrag an der Universität Düsseldorf, 12.01.1999.
Eichner M:
-
Vorlesung im Rahmen des Zusatzstudienganges
Gesundheitswissen und Sozialmedizin, Vorlesung Spezielle Epidemiologie:
Infektionsepidemio-logie, Medizinische Einrichtungen, Institut für Statistik
in der Medizin, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, 12.01.2000.
-
Verschiedene Vorlesungen und Computerübungen im Rahmen
der Ecole Mathematiques et Malaria in Yaoundé, Kamerun, 04.-15.09.2000.
- Vorlesung im Rahmen des Zusatzstudienganges Gesundheitswissen und Sozialmedizin, Vorlesung Spezielle Epidemiologie: Infektionsepidemiologie, Medizinische Einrichtungen, Institut für Statistik in der Medizin, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, 15.11.2000.
mit Kretschmar M:
-
Vorlesungen und Computerübungen zum Thema Mathematical
Models im Rahmen der First Summer School Infectious Disease Epidemiology,
August 23 28, 1999 an der Fakultät für Gesundheitswissenschaften der
Universität Bielefeld, 25.08.1999.
-
Vorlesungen und Computerübungen zum Thema Mathematical
Models im Rahmen der First Summer School Infectious Disease Epidemiology,
August 28 September 1, 2000 an der Fakultät für Gesundheitswissenschaften
der Universität Bielefeld, 30.08.2000.
Schwabe R:
- Optimum Design 2000. Optimum Experimental Design: Prospects for the New Millennium, Cardiff, 12.-14.04.2000. (Programm-Komitee)
-
Efficient Experimental Designs in Psychology and
Marketing, Münster, 01.12.2000. (Ko-Organisator)
8.7
Zertifikate, Preise
Eichner M: Verleihung des Zertifikats Epidemiologie durch die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Epidemiologie (1999).
[1] Universitätsklinikum Ulm, Akademie für medizinische Berufe, Schule für Medizinische Dokumentation
